Genetik farklılıklarımız nasıl ilaca dönüşüyor?
İlaçlar nasıl geliştiriliyor? İlaç şirketleri araştırmalarını nasıl yönlendiriyor? İnsanlar arasındaki genetik farklılıklardan nasıl yola çıkılıyor?
Pakistan’da 10 yaşında bir sokak performansçısı, kızgın kömürlerin üzerinde çıplak ayakla yürüyor, kollarına hançerler saplıyor, hiç acı hissetmiyor ve izleyenleri şok ediyordu. Acı hissetmemek kulağa hoş gelse de aslında çok tehlikeli: Ne yazık ki bahsettiğim çocuk 13 yaşında kendini dokunulmaz zannedip çatıdan atlayarak öldü. Ama bilime katkıda bulunmuş oldu: Sayesinde 2006’da SCN9A adı verilen bir gendeki değişikliklerin acı hissedilmemesine yol açtığı bulundu. Şimdi ilaç firmaları bu gen üzerinden ağrı kesici geliştirmeye çalışıyor.
Günümüzde ilaç şirketlerinin yeni bir ilaç geliştirmesi 15-30 yıl sürüyor ve araştırmalara 500 milyon-2 milyar dolar civarında bütçeler ayrılıyor. Onca yatırıma rağmen bazen ilaçların güvenlik testlerini geçemediği veya yeterince etkili olmadığı görülebiliyor. Peki süreç nasıl işliyor?
İlk önce ilaç şirketi tedavi edilecek hastalığı seçer. Seçilecek hastalık, iki koşulu sağlamalıdır:
- İlaca ihtiyaç var mı? Şirketlerin en çok ilgi duyduğu alanlar kronik hastalıklar, tedavisi olmayan veya var olan tedavilerin yetersiz, çok pahalı ya da yan etkili olduğu hastalıklardır.
- Hastalığı iyileştirmek için yeterli bilgi donanımına sahip miyiz? Yani hastalığın belirtileri, sebebi, moleküler düzeyde olan olaylar yeterince anlaşıldı mı? Çoğu zaman hastalığı tedavi edebilmek için sebebini anlamak gerekir.
Bu kriterleri sağlayan bir hastalığı bulduktan sonra ilacı tasarlamak için 3 önemli aşama vardır.
1) Hedef bul
Genelde hastalıkların moleküler düzeydeki sebebi, bir veya birkaç genin moleküler düzeyde işlevini yerine getirememesidir. İlaçlar da genelde bu genleri durdurmayı veya düzeltmeyi hedef alır. Hedef geni bir kilit, ilacı da kilide uyması gereken bir anahtar gibi düşünebilirsiniz. Hastalığın “kilit” noktası hedef gen, ilaç da anahtarı.
2) Hedefi onayla
Büyük yatırımlar yapmadan önce, hedef genin hastalık üzerindeki etkisinden emin olmak gerekir. Diğer bir deyişle, bu seçtiğimiz hedef gen, gerçekten hastalığın kilit noktası mı? Araştırmacılar, hayvanlarda bu genleri silerek veya bozarak hastalığa yol açmaya çalışır ve kilit nokta olduğunu kanıtlar.
3) Hedefi etkile
Bu aşamada hedef geni istenilen şekilde düzeltmek için ne tip ilaç geliştirilmesi gerektiğine karar verilir. Hastalığa göre “küçük moleküllü ilaçlar” veya boyutu daha büyük olan “antikorlar” kullanılabilir. Küçük ilaçlar, hedef kilide benzeyen başka kilitlere de sığarak istenmeyen yan etkilere yol açabilirler, ama dokulara kolayca sızarlar. Büyük ilaçlar ise dokulara daha zor ulaşabilir, ama hedef kilidi çok daha seçici olarak bulurlar.
Bu kararlar verildikten sonra geliştirilen ilaç, önce hastalığı hayvanlarda tedavi etmek için kullanılır. İşe yararsa, insanlar üzerinde güvenlik testlerine başlanır. Riskleri az, etkisi büyükse piyasaya sürülür.
İLAÇ HEDEFİ OLARAK HANGİ GENLER SEÇİLMELİ?
Şu anda insanlardaki 25 bin gen arasından sadece 435 tanesi ilaç hedefi olarak kullanılıyor. Peki etkili olabilecek ilaç hedeflerini nasıl bulacağız? Bunun için pek çok değişik yaklaşım var, ama ben son yıllarda popülerlik kazanan bir stratejiden bahsedeceğim: İnsan genetiği!
Tüm insanların DNA’sının yüzde 999’u aynıdır, ama yüzde 0.1’lik farklılıkların sağlığımız üzerinde büyük etkisi olabilir. Eğer yüzde 0.1’lik farklılıkları inceleyip sağlık üzerindeki etkisini anlayabilirsek bu genleri ilaç hedefi olarak kullanabiliriz. Hemen bu farklılıkları nasıl kullanacağız somut bir örnekle açıklayayım.
KIZGIN KÖMÜRLERDEN AĞRI KESİCİYE
Pakistan’da 10 yaşında bir sokak performansçısının kızgın kömürlerin üzerinde çıplak ayakla yürürken 13 yaşına geldiğinde kendini dokunulmaz zannedip çatıdan atlayarak ölmesiyle bunan SCN9A geni, sodyum iyonlarını geçiren bir kanal. Bu kanallar elektrik sinyallerinin sinirler boyunca iletilmesini sağlıyor. Kanalın Pakistanlı çocuktaki versiyonu, acıyı beyne iletemiyor. Pek çok farklı hissi ileten kanal çeşidi var ve acıyı ileten bu kanal Nav1.7 olarak numaralandırıldı. Nav1.7’nin değişik versiyonuna sahip olan kişiler, dokunma, ısı, basınç, gıdıklanma hissedebiliyor; ancak sadece ve sadece acı hissedemiyorlar. Yani Nav1.7, ağrı kesici ilaç geliştirirken hedef olarak kullanmak için biçilmiş kaftan! Birkaç şirket yan etkisiz ağrı kesiciler geliştirmek için Nav1.7 kanalını bloklayan ilaçlar arıyor. Diğer kanalları etkilemeden sadece bu kanalı etkilemek en büyük hedef.
GENETİK FARKLILIKLARIMIZI KEŞFETMEK
Genetik farklılıklarımızı kullanarak geliştirilmiş bir ilaç, 1950-70 yılları arasında Ailevi Hiperkolesterolemi hastalarında yapılan çalışmalar sonucu bulunmuş kolesterol düşürücü ‘statin’ler. Böyle örnekleri çoğaltmak ve genel geçer bir ilaç geliştirme yöntemine çevirmek için önce farklılıklarımızı daha detaylı incelememiz gerekiyor. Bunun için de pek çok insanın genetik dizilimini ortaya çıkartmak gerekiyor. İzlanda bu alanda öncülük yapıyor. deCODE Genetics adı verilen bir şirket, İzlanda’da yaşayan tüm vatandaşların genetik dizilimini bulmayı hedefliyor. 1996’da kurulan şirket, 2012’de Amgen tarafından satın alındı. 2015’te 2500 kişinin dizilimini çözmüşlerdi, ama orada durmadılar, hedefleri tüm İzlanda’ya ulaşmak. Bunun için katılımcılardan isim ve DNA örneği alıyorlar ve DNA dizilimini çözen makineler 7/24 çalışıyor.
Bu projede hedef, acı hissetmeyen Pakistanlı çocuktaki gibi nadir değişiklikleri bulmak. Önemli bir koşul, buldukları değişikliklerin insan sağlığı üzerinde bir etkisi olması. Bu yüzden ayrı bir merkez kurmuşlar. Katılımcılar 4 saat süren kapsamlı bir sağlık testinden geçiyorlar ve bunu bilime yardım etmek için severek yapıyorlar.
Kısacası, bu yaklaşım işe yararsa, doğal olarak var olan genetik farklılıklarımızdan güç doğacak. Genetik farklılıklarımız, ilaç geliştirme sürecindeki ‘hedefi bulma ve onaylama’ safhalarını bizim için çözmüş olacak. Her şey umduğumuz gibi giderse, bulunan genler, hastalıkların kilit noktası olacak ve bilim, daha etkili anahtar ilaçlar geliştirecek!
