Genleri susturan ilaçlar
Günümüzde pek çok hastalığın sebebi biliniyor ve hastalığa yol açan genleri etkisiz hale getiren ilaçlar geliştiriliyor. Genleri kolayca ve hızlıca etkisiz hale getirmenin bir yolu onları susturmak. Ve her şey seğiren solucanlarla başladı!
Genlerimizde saklı bilgiler, önce bir mesaj olarak yazılır ve mesajdaki bilgiye göre hücremiz değişik proteinler üretir. Üretilen proteinler de pek çok hücresel görevi yerine getirir. Genleri etkisiz hale getirmenin bir yolu, mesajdan kurtulmak. Çünkü mesaj olmadan protein üretilemiyor ve protein olmadan da gen görevini yerine getiremiyor. Yani geni silmek yerine susturmuş oluyoruz.
Konunun herkes tarafından daha rahat anlaşılması için bunu bir benzetmeyle açıklayayım. Hücreyi bir şirket gibi düşünelim. Bu şirket pek çok değişik malzeme üretmek istiyor. Patron her malzemenin üretimi için gereken bilgiyi mesaj olarak yazıp atölyeye yollar. Atölyeler de mesajı okuyup malzemeleri üretir. Genlerin susturulmasını, rakip şirketin belirli mesajları atölyeye ulaşmadan ele geçirip yakmasına benzetebilirsiniz. Peki, bir gen nasıl susturuluyor?
LABORATUVARDAN HASTANEYE GEÇİŞTE ZORLUKLAR
Bu sorunun cevabı 1998’de solucanlarla çalışan araştırmacıların başarısıyla belirginleşmeye başlıyor. Araştırmacılar, bir kas geni için olan mesajın kısa parçalarını solucanlara enjekte ediyorlar. Solucanlarda bu kas geni susturuluyor ve solucanlar hafifçe seğirmeye başlıyorlar! Enjekte edilen mesajın kısacık parçaları, yapboz parçalarının eşleşmesi gibi, hücrede yazılan uzun mesajın içinde kendi kısmını buluyor. Hücrede bu eşleşmeyi sağlayan moleküler makineler var. Eşleştikten sonra da mesajın tamamı yok ediliyor. İşte Craig Mello ve Andrew Fire’a 2006’da Nobel Ödülü’nü kazandıran da solucanlarda yapılmış bu deney ile RNAi yönteminin keşfi.
2001’de sadece solucanlarda değil, memeli hayvan hücrelerinde de genlerinsusturulabildiği görülüyor ve tedavi geliştirmek için beklentiler yükseliyor. Çünkü teoride bu yöntemi herhangi bir gen için uygulamak çok kolay, mesajın kısa parçaları yeterli. Hastalığa yol açan genleri bu yöntemle etkisizleştirmek için 2002’de Alnylam adında bir firma kuruluyor. Roche, Pfizer ve Abbot gibi büyük ilaç şirketlerinden dudak uçuklatacak miktarlarda para desteği alıyorlar.
Karşılaştıkları en önemli sorunlardan birisi bu kısa mesaj parçalarının hedef dokuya seçici olarak yollanması, hücrenin vücuda zararlı olmayacak kadar az miktardaki RNA’yı içine alması ve geni susturma sürecini başlatması. Araştırmalar ümit vaat etmesine rağmen yavaş ilerlediği için sabrı taşan Roche, Pfizer ve Abbot 2010’da maddi desteklerini çekiyor.
YILLARIN EMEĞİ İLE MUTLU SON
Alnylam araştırmalarına çeşitli şirketlerle ortaklaşa projeler yürüterek devam ediyor. Amaçlarından biri, kötü kolesterolü düşürmek için RNAi yöntemiyle PCKS9 genini susturmak. Kolesterolü düşürmek, kalp krizi riskini azaltıyor. 2014’te PCKS9 RNA’sının parçalarını bir tip şeker molekülüne ekleyerek hayvanlarda ilacı karaciğere yollamayı başarıyorlar ve geni etkisiz hale getiriyorlar. Bu ilacın adı inclisiran ve Alnylam - The Medicines Company ortaklığıyla hastalar üzerinde yapılan klinik test sonuçları ümit vaat ediyor. Her gün alınan, yaygın kullanılan kolesterol ilacının aksine, ilacı senede iki kez almak yeterli olacak gibi duruyor. 3. aşama klinik testler 2018’de başladı.
Tedavi etmeye çalıştıkları diğer bir hastalık ailesel ATTR amiloidoz. Bu amaçla 2014’te Sanofi şirketi, Alnylam’a 700 milyon dolarlık bir yatırım yapıyor. Bu hastalığa yol açan transtiretin (TTR) isimli bir gendeki bozukluklar. Karaciğerde üretilen bozuk protein, sinirler, kalp, mide ve bağırsak gibi pek çok değişik organda birikerek sorun yaratıyor. Etkilenen organlara göre göz, böbrek, tiroit ve sinir (nöropati) hastalıklarına yol açabiliyor ve karaciğer nakli gerekebiliyor. Ailesel ATTR amiloidoz, dünyada 50 bin kişiyi etkiliyor. Alnylam’da geliştirilen patisiran ilacı hastalığı tedavi etmek için karaciğerde ATTR genini susturuyor. Bu ilaç klinik çalışmalarda olumlu sonuçlar elde etmiş ve güvenlik testlerini geçmiş. Ağustos 2018’de Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi’nden (FDA) onay alması ve piyasaya sürülmesi bekleniyor.
BİLİM SABIR GEREKTİRİYOR
Laboratuvarda büyük bir keşif yapıldığında tedavi geliştirmek için beklentiler hemen yükseliyor. Ama işi pratiğe dökmek ve tedaviyi hastalara ulaştırmak her zaman çok kolay olmuyor, aşılması gereken engeller çıkıyor.
RNAi ilk keşfedildiğinde büyük heyecan yaratmıştı, çünkü bir, hastalığa yol açan genler biliniyor; iki, genlerin yazdığı mesajlar biliniyor; üç, gen susturmak için sadece mesajın kısa parçaları gerekli ve değişik hastalıklara tedavi geliştirmek çok hızlı olacak diye düşünülüyordu. Ama yan etkilerden kurtulmak ve ilacı organlara yollayabilmek beklenenden zor oldu. Yine de araştırmacılar vazgeçmeyerek 15 yıl sonunda büyük bir zafer elde etti. Zafer elde edildi, ama hâlâ işe yarayan ilaçlar geliştirmek, karaciğer dışındaki dokulara ilaç yollayabilmek ve ilacın güvenliğinden emin olmak uzun ve zorlu bir süreç.
Kısacası şu anda gen susturan RNAi terapileri güzel bir geri dönüş yaptı ve yükselişte. Çalışmalar devam ettikçe belki de bir gün hayal edilen seviyeye erişeceğiz!
